Capítulo 2: La historia de los diterpenos

Parte I: Las moléculas de tu taza

Era un martes por la tarde de 2019 y yo estaba sentado con las piernas cruzadas en el suelo de mi piso de Zaragoza, rodeado de artículos impresos y un café ya frío —filtrado, por cierto, aunque ese detalle no se volvería irónico hasta más tarde—. Avanzaba despacio por una pila de estudios epidemiológicos de los años ochenta y principios de los noventa, casi todos escandinavos, casi todos empeñados en la misma pregunta terca: ¿por qué el café hervido parecía subir el colesterol?

El artículo que me detuvo era de 1983, un estudio noruego realizado en Tromsø. Los investigadores habían encuestado a miles de personas sobre sus hábitos con el café y medido su colesterol sérico. La correlación era clara y dependiente de la dosis: cuanto más café hervido bebía la gente, más alto tenía el colesterol. Pero aquí venía el giro: quienes bebían la misma cantidad de café filtrado no mostraban ese efecto. Los mismos granos. La misma cafeína. El mismo país. Distintos niveles de colesterol.

Recuerdo dejar el artículo sobre la rodilla y quedarme mirando la pared. Si no era la cafeína, y tampoco eran los ácidos clorogénicos, entonces algo en el método de preparación estaba creando una molécula —o eliminándola— que importaba. El filtro de papel atrapaba algo. Pero ¿el qué?

A la comunidad científica le llevaría casi dos décadas responder del todo a esa pregunta. Y la respuesta se reducía a dos moléculas, gemelas casi idénticas separadas por un único enlace químico, escondidas en la fracción oleosa de cada grano de café del planeta.

Esta es su historia.

Presentando al cafestol y al kahweol

Si alguna vez has notado ese leve brillo aceitoso en la superficie de una taza de café hecho en prensa francesa, o si has visto cómo el café turco deja un poso espeso, casi sedoso, en el fondo de la taza, ya has conocido estas moléculas: solo que aún no sabías sus nombres.

El cafestol y el kahweol son diterpenos, una clase de compuestos formados por cuatro unidades de isopreno dispuestas en una estructura cíclica característica. Pertenecen a la familia más amplia de los terpenoides, que incluye de todo: desde el mentol de la menta hasta el taxol empleado en quimioterapia. Pero el cafestol y el kahweol son más bien especiales entre los terpenoides, porque llevan un anillo furano —un anillo de cinco miembros con un átomo de oxígeno— fusionado a su estructura principal. Este anillo furano, como veremos, resulta crítico para el modo en que estas moléculas interactúan con los receptores biológicos.

Permíteme presentártelos como es debido.

El cafestol tiene la fórmula molecular C₂₀H₂₈O₃ y un peso molecular de 316,4 daltons. Purificado es un compuesto blanco cristalino, aunque nunca lo verás así en tu taza. Su estructura exhibe ese característico anillo furano, junto con un grupo hidroxilo (-OH) que lo hace parcialmente soluble en agua pero mucho más cómodo entre los lípidos: entre las grasas y los aceites. Por eso el cafestol vive en el aceite del café, la fracción lipídica que flota sobre las infusiones sin filtrar y que queda atrapada por los filtros de papel.

El kahweol es el gemelo casi idéntico del cafestol. Su fórmula molecular es C₂₀H₂₆O₃, con un peso molecular de 314,4 daltons: apenas dos daltons más ligero. La primera vez que miré sus estructuras una junto a otra tuve que entornar los ojos para encontrar la diferencia. Todo se reduce a un único doble enlace en la posición Δ1,2 de la estructura del kahweol. Nada más. Un doble enlace extra. Dos átomos de hidrógeno menos. Todo lo demás —el anillo furano, el grupo hidroxilo, la forma tridimensional global— es casi idéntico.

Recuerdo pensar: ¿cuánto puede importar realmente un solo doble enlace?

La respuesta, como aprendería durante los años siguientes, es: muchísimo.

Figura 2.1. Perfiles de polifenoles en distintas preparaciones de café, que muestran cómo el método de preparación afecta al contenido de diterpenos.

Coge alguna vez una de esas tazas aceitosas de prensa francesa y ponla a contraluz. Puedes verlos —no como moléculas individuales, claro, sino como esa fina película iridiscente en la superficie que atrapa la luz como una pompa de jabón—. Ese brillo son tus diterpenos, flotando justo donde la evolución los puso: en el aceite. Tanto el cafestol como el kahweol se encuentran en sus concentraciones más altas en los granos de Coffea arabica, la especie que supone aproximadamente entre el 60 y el 70 % de la producción mundial de café. Existen sobre todo como ésteres de ácidos grasos en el aceite de café —es decir, unidos a ácidos grasos como el palmítico—, y solo se liberan durante la preparación, cuando el agua caliente los extrae del grano molido. La concentración depende de la variedad del grano, del grado de tueste y, de manera crítica, del método de preparación.

Y esto nos devuelve a aquel estudio noruego y a la pregunta que me tenía mirando la pared.

La conexión con el colesterol

A comienzos de los noventa, un grupo de investigación holandés dirigido por Martijn Katan en la Universidad de Wageningen se propuso aislar qué era exactamente, dentro del café hervido, lo que subía el colesterol. Mediante una serie de experimentos elegantes —fraccionar el café en sus componentes y probar cada fracción— identificaron la fracción lipídica como culpable. Y dentro de esa fracción lipídica se centraron en el cafestol.

Lo que encontraron fue notable. El cafestol es, hasta donde la investigación ha logrado determinar, el compuesto dietético que más sube el colesterol de cuantos se conocen en la alimentación humana. No las grasas saturadas. Tampoco el colesterol de la dieta. El cafestol.

Los estudios indican que el consumo habitual de café sin filtrar eleva el colesterol LDL en aproximadamente 0,13 a 0,33 mmol/L, según la cantidad consumida y el método de preparación. Para ponerlo en perspectiva, se trata de un desplazamiento clínicamente relevante: suficiente para empujar a alguien desde una lectura de colesterol limítrofe a una elevada, suficiente para aparecer en los cálculos poblacionales de riesgo cardiovascular.

¿Cómo sube el cafestol el colesterol, en realidad? Los investigadores fueron rastreando poco a poco el mecanismo hasta dar con el metabolismo de los ácidos biliares. Tu hígado convierte normalmente el colesterol en ácidos biliares y los elimina. El cafestol interfiere con ese proceso. Se une a un receptor de las células hepáticas llamado FXR (receptor farnesoide X), que actúa como interruptor maestro de la producción de ácidos biliares. Cuando el cafestol bloquea ese interruptor, tu hígado convierte menos colesterol en ácidos biliares. El exceso de colesterol se acumula, en cambio, en tu sangre. Imagínatelo como taponar un desagüe: el agua no tiene adónde ir, así que el nivel sube. En el capítulo 4 te enseñaré exactamente cómo encaja el cafestol en el bolsillo de unión del FXR, usando herramientas computacionales. Por ahora, la idea clave es llamativa: una molécula minúscula de tu taza de café puede alcanzar un receptor en tu hígado y recablear tu procesamiento del colesterol.

Piensa ahora en la escala. Se estima que unos 500 millones de personas en el mundo toman el café sin filtrar como método principal de preparación. Café turco por todo Oriente Medio, el norte de África y el sudeste de Europa. El café escandinavo hervido —el kokekaffe—, todavía muy consumido en Noruega, Suecia y Finlandia. La prensa francesa, que se ha disparado en popularidad a escala global. Café griego, café cowboy y decenas de variantes regionales que comparten una cosa: ningún filtro de papel se interpone entre los aceites del café y tu taza.

Cada una de esas personas consume cafestol y kahweol con cada taza. Una ración típica de café de prensa francesa aporta unos 3 a 6 miligramos de cafestol. ¿Y una taza de café de goteo filtrado? La investigación sugiere que contiene casi nada: el filtro de papel retira la inmensa mayoría de la fracción lipídica, diterpenos incluidos.

Esto es lo que aquellos investigadores noruegos habían intuido en 1983, aunque aún no tuvieran la explicación molecular. El filtro de papel no era una mera comodidad. Era un portero molecular.

Un solo doble enlace lo cambia todo

Déjame volver a ese único doble enlace.

Cuando empecé mi trabajo de posgrado, daba por hecho que el cafestol y el kahweol se comportarían de forma más o menos idéntica en los sistemas biológicos. Son tan parecidos estructuralmente que muchos estudios tempranos los trataban como intercambiables, y a menudo informaban de los resultados para «cafestol y kahweol» como si fueran una única entidad. Algunos investigadores usaban la abreviatura «C+K» en sus artículos, englobando a ambos en un mismo saco.

Pero a medida que la investigación fue madurando a lo largo de los años 2000 y 2010, surgió una imagen más matizada. Ese único doble enlace en la posición Δ1,2 del kahweol —la única diferencia estructural entre las dos moléculas— produce diferencias sutiles pero significativas en su forma tridimensional, en su distribución electrónica y, en consecuencia, en cómo interactúan con sus dianas biológicas.

Esto es lo que los químicos llaman relación estructura-actividad, o SAR: el principio de que incluso cambios minúsculos en la estructura de una molécula pueden alterar drásticamente su actividad biológica. Es uno de los conceptos fundacionales de la farmacología, y el cafestol y el kahweol son una ilustración de libro de texto.

Ese doble enlace extra vuelve al kahweol algo más rígido y plano en una región de su estructura. También desplaza la nube electrónica alrededor del anillo furano —el anillo que contiene oxígeno y que, según la investigación, es el más importante para unirse a los receptores—. Son cambios diminutos. Imagínate dos llaves de casa cortadas a partir del mismo blanco. A una le han limado un diente medio milímetro. A simple vista no lo notarías. Pero mételas en una cerradura: una gira con suavidad y la otra se atasca. De esa escala estamos hablando: fracciones de angstrom en ángulos de enlace, desplazamientos apenas medibles en la carga eléctrica. A nivel molecular, medio milímetro es un cañón.

¿La consecuencia práctica? Los estudios indican que el kahweol muestra un potencial antiinflamatorio algo mayor que el cafestol en varios modelos experimentales. En cultivos celulares, el kahweol ha demostrado capacidad para modular las vías de señalización inflamatoria —en particular NF-κB, un regulador maestro de la inflamación— a concentraciones en las que el cafestol muestra menor actividad. La investigación sugiere además que el kahweol puede tener efectos algo distintos sobre ciertas enzimas hepáticas implicadas en la detoxificación.

Quiero ser prudente aquí, porque buena parte de esta evidencia procede de estudios en cultivo celular y en animales, no de grandes ensayos en humanos. La distancia entre lo que hace una molécula en una placa de Petri y lo que hace en un cuerpo humano es enorme y humillante: un punto al que volveré una y otra vez en este libro. Pero la dirección de la evidencia es lo bastante coherente como para sugerir que el cafestol y el kahweol no son, de hecho, intercambiables. Son hermanos, no gemelos. Y ese único doble enlace es la diferencia entre ambos.

El anillo furano, por sí mismo, merece un momento de atención. Este anillo con oxígeno no es exclusivo de los diterpenos del café: los anillos furano aparecen en muchos productos naturales y fármacos. Pero el anillo furano del cafestol y el kahweol parece ser crítico para su capacidad de interactuar con los receptores biológicos. Cuando los investigadores han probado versiones modificadas de estas moléculas con el anillo furano alterado o eliminado, buena parte de la actividad biológica desaparece. El anillo furano parece ser una pieza clave del «apretón de manos» molecular entre estos diterpenos y sus proteínas diana.

En el capítulo 4 te mostraré exactamente cómo es ese apretón de manos molecular usando química computacional. Verás al cafestol y al kahweol acomodados dentro del bolsillo de unión del FXR, y cómo ese único doble enlace inclina al kahweol lo justo para cambiar con qué fuerza agarra al receptor. Es uno de los resultados más elegantes que he encontrado en esta investigación. Y es el tipo de comprensión que, sencillamente, no era posible antes de que los ordenadores se hicieran lo bastante potentes como para simular interacciones moleculares.

Figura 2.2a. Mapa de calor de biodisponibilidad: biodisponibilidad oral comparada de los principales polifenoles del café según el método de administración, desde la infusión a partir del grano entero hasta las formas aisladas en suplemento.

Figura 2.2b. Evidencia clínica: resumen de los estudios de intervención en humanos para los principales polifenoles del café, con los tamaños de efecto sobre biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación.

Figura 2.2c. Sinergia en el café entero: cómo la cafeína y los ácidos clorogénicos interactúan para potenciar la biodisponibilidad más allá de lo que cada compuesto logra por separado.

Figura 2.2d. Mecanismo piperina-curcumina: el principio de aumento de la biodisponibilidad que se aplica a la absorción de polifenoles e ilustra cómo compuestos coadministrados pueden inhibir el metabolismo de fase II.

Figura 2.2e. Los 10 principales polifenoles del café: estructuras moleculares y sus dianas biológicas primarias, desde la activación de Nrf2 hasta la modulación de NF-kB.

Pero espera: no todo en ellos es malo

Si has ido leyendo este capítulo con una alarma creciente —yo tomo prensa francesa cada mañana, ¿debería dejarlo?—, déjame complicar el cuadro.

Porque esta es la paradoja que está en el corazón de la historia de los diterpenos: las mismas moléculas que te suben el colesterol pueden proteger también tu hígado.

La evidencia al respecto es sustancial, aunque debo insistir en que procede sobre todo de estudios de laboratorio —cultivos celulares y modelos animales— más que de grandes ensayos clínicos en humanos. Con esa salvedad bien presente, esto es lo que muestra la investigación.

Tanto el cafestol como el kahweol exhiben una notable actividad antioxidante. Pueden neutralizar especies reactivas de oxígeno: los alborotadores moleculares que dañan el ADN, las proteínas y las membranas celulares cuando se acumulan. En cultivos celulares, el tratamiento con cafestol o kahweol reduce los marcadores de estrés oxidativo de manera dependiente de la dosis.

Ambas moléculas muestran también propiedades antiinflamatorias. La investigación sugiere que pueden regular a la baja citoquinas proinflamatorias y modular vías de señalización implicadas en la inflamación crónica. Esto es especialmente relevante porque cada vez se reconoce más a la inflamación crónica de bajo grado como motor de numerosas enfermedades, desde la cardiovascular hasta la neurodegeneración.

Y luego está el efecto hepatoprotector: la protección del hígado. Varios estudios en animales han mostrado que el cafestol y el kahweol pueden reducir el daño hepático causado por distintas toxinas. Parecen activar la vía Nrf2, un sistema de defensa celular que regula al alza la producción de enzimas protectoras. La investigación sugiere además que pueden modular las enzimas de detoxificación de fase I y fase II de forma que ayuden al hígado a procesar más eficazmente los compuestos dañinos.

Algunos estudios han explorado incluso posibles propiedades anticancerígenas. En entornos de laboratorio, el cafestol y el kahweol han mostrado capacidad para inducir apoptosis (muerte celular programada) en ciertas líneas celulares tumorales y para inhibir la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer). Quiero ser rotundamente claro: esto no significa que los diterpenos del café traten o prevengan el cáncer. La distancia entre matar células cancerosas en una placa y tratar el cáncer en un ser humano es enorme, y muchos compuestos que parecen prometedores en cultivo celular nunca llegan a un beneficio clínico. Pero la evidencia de laboratorio es lo bastante intrigante como para justificar que la investigación continúe.

Así que henos aquí, frente a una auténtica paradoja farmacológica. El cafestol sube el colesterol: malo. El cafestol protege el hígado: bueno. El kahweol reduce la inflamación: bueno. Ambos se encuentran en la misma taza de café, haciendo todas estas cosas a la vez. Recuerdo el momento en que esto me encajó: mirando resultados contradictorios de dos estudios perfectamente válidos, uno advirtiendo sobre los diterpenos y otro celebrándolos, y pensando: los dos tienen razón.

En farmacología tenemos un término para moléculas así: las llamamos «fármacos sucios». Suena peyorativo, pero en realidad es un concepto útil. Un fármaco «limpio» golpea una diana con alta especificidad —piensa en un biológico moderno diseñado para bloquear un único receptor—. Un fármaco «sucio» golpea múltiples dianas, produciendo una constelación de efectos, unos beneficiosos y otros no. La mayoría de los productos naturales son fármacos sucios. La mayoría de las medicinas tradicionales son fármacos sucios. Y el café, con sus cientos de compuestos bioactivos, es quizá el fármaco sucio definitivo.

El cafestol y el kahweol son un microcosmos de esa complejidad. No hacen una sola cosa. Hacen muchas, sobre muchas dianas, por muchos mecanismos, y el efecto neto sobre la salud humana depende del contexto: tus genes, tu dieta, tu estado de salud previo, la dosis y la duración de la exposición. Por eso existe la paradoja escandinava. Por eso los titulares simples sobre si el café es «bueno» o «malo» para ti son siempre, siempre, insuficientes.

Figura 2.3. Café y salud: el amplio espectro de asociaciones epidemiológicas entre el consumo de café y los resultados de salud, que ilustra por qué los diterpenos son solo una pieza de un rompecabezas molecular mucho mayor.

Por qué importan dos moléculas

He dedicado este capítulo a hablarte de dos moléculas que, a primera vista, pueden parecer un tema de nicho: tal vez interesantes para un químico, pero no obviamente relevantes para tu rutina matutina. Déjame explicarte por qué creo que el cafestol y el kahweol merecen un capítulo entero, y por qué son los cimientos sobre los que se construye buena parte del resto de este libro.

El cafestol y el kahweol son, en miniatura, toda la historia de la ciencia del café.

Nos muestran que el método de preparación no es solo una cuestión de gustos: es una elección molecular con consecuencias fisiológicas medibles. Demuestran que moléculas estructuralmente parecidas pueden tener efectos biológicos significativamente distintos. Ilustran la paradoja de los productos naturales que son, a la vez, beneficiosos y dañinos, según el contexto. Y revelan los límites de los métodos experimentales tradicionales.

Este último punto es crucial. Décadas de investigación en laboratorio húmedo —cultivos celulares, estudios animales, ensayos clínicos— nos han dicho qué hacen el cafestol y el kahweol. Suben el colesterol. Protegen el hígado. Modulan la inflamación. Tenemos un catálogo rico de efectos.

Pero el cómo ha tardado más en aflorar. ¿Cómo, exactamente, se une el cafestol al receptor FXR para alterar el metabolismo de los ácidos biliares? ¿Cómo cambia ese único doble enlace del kahweol su interacción con las proteínas de señalización de NF-κB? ¿Qué átomos concretos de estas moléculas entran en contacto con qué aminoácidos concretos de sus proteínas diana, y con qué fuerza?

Estas son las preguntas que exigen herramientas computacionales —acoplamiento molecular, simulaciones de dinámica molecular, modelado de estructura-actividad—, las herramientas que presentaré en los capítulos 4 y 5. Y el cafestol y el kahweol son el caso de estudio perfecto para esas herramientas, precisamente porque ya disponemos de abundantes datos de laboratorio húmedo contra los que contrastar. Cuando una simulación de acoplamiento molecular predice que el cafestol se une al FXR con cierta afinidad y orientación, podemos cotejar esa predicción con décadas de evidencia experimental. Cuando la simulación predice que el kahweol se une de forma distinta por culpa de su doble enlace, podemos preguntarnos si esa predicción es coherente con las diferencias observadas en la actividad biológica.

Este es el puente entre la Parte I y la Parte II del libro. Las moléculas con las que te estás encontrando ahora, en estos primeros capítulos, son las mismas que verás interactuar con proteínas al detalle atómico más adelante. La química no cambia. Lo que cambia es la resolución. Es la diferencia entre saber que una llave abre una cerradura y poder ver, átomo a átomo, cómo los dientes de la llave encajan con los pistones del bombín.

A continuación: Capítulo 3 — «Más allá de la cafeína: el reparto molecular al completo»