Capítulo 11: La carrera de obstáculos de tu organismo
Capítulo 11: La carrera de obstáculos de tu organismo
Parte IV: Lo que tu cuerpo hace con el café
Hace unos meses cenaba con mi amiga Laura —periodista, todo menos científica— y me preguntó en qué andaba metido. Le dije que estudiaba cómo se comportan los compuestos del café dentro del cuerpo humano. Me miró con esa cortesía vacía que delata a quien ya está pensando cómo cambiar de tema. Así que probé por otro lado.
«Cuando te tomas una pastilla», le dije, «solo una fracción llega realmente al lugar del cuerpo donde tiene que actuar, ¿verdad?».
Asintió. Lo había vivido: esperar a que el ibuprofeno hiciera efecto, preguntándose dónde se habría metido y por qué tardaba tanto.
«Tu cuerpo es básicamente una carrera de obstáculos para las moléculas», seguí. «Cada compuesto que tragas tiene que sobrevivir al ácido del estómago, atravesar la pared del intestino, viajar por la sangre sin que el hígado lo destroce, llegar adonde debe llegar y, con un poco de suerte, no envenenarte por el camino. La mayoría fallan en alguno de esos pasos».
Laura soltó el tenedor. «¿Y lo que hay en el café pasa por todo eso?».
«Cada compuesto. Cada sorbo».
Esa conversación es, en el fondo, el corazón de este capítulo. Porque cuando hablamos de lo que el café «hace» —si te despierta, si protege el hígado, si afecta al corazón— damos por hecho, sin decirlo, que las moléculas responsables son capaces de sobrevivir a la carrera de obstáculos. Que pueden viajar desde la taza hasta su diana. Y ese supuesto no es trivial. Es, de hecho, la pregunta central a la que la industria farmacéutica dedica miles de millones de dólares con cada fármaco candidato que desarrolla.
En este capítulo quiero llevarte dentro de esa carrera. Quiero mostrarte el marco que usan los científicos farmacéuticos para evaluar si una molécula tiene alguna posibilidad de funcionar en el cuerpo humano, y aplicarlo después —con cuidado, con honestidad, reconociendo sus límites— a los compuestos de tu café.
Los cinco controles: así funciona el ADMET
La industria farmacéutica tiene un nombre para la carrera de obstáculos. Lo llama ADMET, y son las cinco etapas que toda molécula debe atravesar:
Absorción. ¿Puede la molécula cruzar la pared intestinal y entrar en el torrente sanguíneo? Imagina el revestimiento del intestino delgado: una única capa de células, cada una envuelta en una membrana grasa, apretadas hombro con hombro como porteros en la puerta de un local. Una molécula demasiado grande, demasiado cargada eléctricamente o demasiado amiga del agua se queda fuera. Sigue su camino por el intestino y sale por donde tenía que salir: a través de ti, sin llegar nunca a absorberse, por muy impresionante que fuera en el tubo de ensayo.
Distribución. Una vez que la molécula se cuela en la sangre, ¿es capaz de llegar al órgano donde debe actuar? El torrente sanguíneo no es una autopista abierta; se parece más a una ciudad con controles. La albúmina y otras proteínas del plasma atrapan las moléculas al paso y las retienen como cobradores de peaje. Barreras especializadas protegen los órganos críticos: la barrera hematoencefálica, la barrera placentaria, la barrera hematotesticular. Una molécula puede absorberse de maravilla y aun así pasarse la vida entera atrapada en tránsito, dando vueltas por la sangre, sin alcanzar jamás el tejido que importa.
Metabolismo. Tu hígado es un equipo de demolición que nunca ficha la salida. En cuanto una molécula extraña llega por la vena porta —y la vena porta es la primera parada tras la absorción intestinal, así que el hígado tiene el primer turno sobre todo lo que tragas—, las enzimas se ponen a despedazarla. Es utilísimo cuando la molécula forastera es una toxina. Lo es menos cuando es un compuesto que querías llevar a otro sitio. El metabolismo es el reloj que corre: si el hígado trabaja demasiado rápido, la molécula queda convertida en escombros antes de poder hacer nada significativo.
Excreción. Los riñones, el hígado, los pulmones, incluso la piel: el cuerpo tiene varias salidas, y cada molécula es empujada hacia una de ellas desde el instante en que entra. Piénsalo como un estadio que se vacía sin pausa: los acomodadores no dejan de empujar hacia las puertas. Si un compuesto se aclara demasiado deprisa, su concentración en sangre nunca llega a acumularse lo suficiente para producir efecto. Se va antes de llegar.
Toxicidad. Y, por fin, el control de seguridad. ¿Es segura la molécula? ¿Daña las membranas celulares, mella las hebras del ADN, se acumula en riñones o hígado hasta intoxicar al mismo órgano que debía procesarla? Un compuesto puede superar las cuatro primeras etapas con nota y, aun así, fracasar de forma catastrófica en la quinta. El cementerio farmacéutico está lleno de moléculas brillantemente absorbidas, perfectamente distribuidas y letalmente tóxicas.
A mí me gusta imaginar el ADMET como el control de seguridad de un aeropuerto para moléculas. La absorción es pasar la entrada: necesitas el billete correcto, el tamaño de equipaje correcto. La distribución es moverte por la terminal hasta tu puerta: hay barreras, giros equivocados, zonas prohibidas. El metabolismo es el reloj de tu tarjeta de embarque: tienes una ventana limitada antes de que el avión despegue sin ti. La excreción es la salida al otro lado: una vez fuera, fuera. Y la toxicidad es el escáner mismo: puedes tener un billete impecable y aun así acabar apartado si llevas algo peligroso.
Todo fármaco que haya llegado a la estantería de tu farmacia ha pasado las cinco etapas. Y todo candidato que fracasó —y la tasa de fracaso en el desarrollo farmacéutico es apabullante, muy por encima del noventa por ciento— tropezó en uno o más de estos controles.
Figura 11.1. Mapa de calor del ADMET computacional: la inferencia basada en simulación revela cómo los compuestos bioactivos del café sortean la carrera de obstáculos del cuerpo, con puntuaciones predichas para absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Y ahora. ¿Qué tiene que ver todo esto con el café?
Todo, resulta. Porque los compuestos del café no son fármacos. Nadie los diseñó. Nadie los optimizó para que los absorbiera el ser humano. Evolucionaron en la planta de café por motivos completamente ajenos a nosotros: sobre todo para ahuyentar insectos, atraer polinizadores o escudarse de la radiación ultravioleta. Y, sin embargo, cuando los sometemos al mismo cribado ADMET que las farmacéuticas aplican a sus candidatos, emerge algo bastante extraordinario.
Pero antes de llegar al café concreto, tengo que hablarte de un hombre llamado Christopher Lipinski y del sencillo conjunto de reglas que transformó el desarrollo de fármacos.
El pasaporte molecular: la Regla del Cinco de Lipinski
A finales de los años noventa, Christopher Lipinski era químico medicinal en Pfizer, una de las mayores farmacéuticas del mundo. Y Pfizer, como todas las farmacéuticas de aquella época, tenía un problema. Estaban gastando sumas descomunales en desarrollar compuestos que parecían espectaculares en el laboratorio —se unían a sus dianas con una belleza matemática, mataban células cancerosas en placas de Petri, inhibían enzimas con precisión exquisita— y luego fracasaban, una y otra vez, en cuanto se administraban a pacientes reales.
Los compuestos, sencillamente, no se absorbían. Caían en el primerísimo control de la carrera. Y nadie disponía de un método rápido para predecir, al inicio del desarrollo, qué moléculas se absorberían y cuáles no.
Antes de que Lipinski publicara sus reglas, la industria farmacéutica volaba, en buena medida, a ciegas. Identificaban un compuesto prometedor, pasaban años y sumas monumentales optimizando su potencia frente a una diana biológica, lo empujaban a los ensayos en animales y después a los ensayos en humanos... para descubrir que la molécula no se absorbía lo suficiente en el intestino para funcionar. Potente en el tubo de ensayo, inútil en el paciente.
Este problema no era ocasional. Era endémico. Las estimaciones varían, pero una farmacocinética deficiente —la ciencia de cómo se mueven los fármacos por el cuerpo— era responsable de una parte sustancial de todos los fracasos en el desarrollo de medicamentos. Cada fracaso podía representar años de trabajo y cientos de millones de dólares.
La contribución de Lipinski no fue una tecnología nueva ni una nueva clase de fármacos. Fue algo más simple y, a su manera, más poderoso: un filtro. Un conjunto de reglas que podía aplicarse al principio del proceso —antes de los estudios carísimos, antes de los ensayos clínicos— para identificar moléculas con pocas probabilidades de absorberse. Al descartar pronto a los malos candidatos, la industria podía concentrar sus recursos en compuestos con una oportunidad real de funcionar en el cuerpo humano.
El impacto fue transformador. La Regla del Cinco de Lipinski se convirtió en uno de los artículos más citados de la ciencia farmacéutica, y alguna versión de sus filtros se aplica hoy en prácticamente todos los programas de desarrollo de fármacos del mundo. No resolvió el problema del fracaso en el desarrollo —muchas otras cosas pueden torcerse—, pero atacó una de las fuentes más dilapidadoras y evitables de fracaso de la industria.
Lipinski hizo algo que, visto en retrospectiva, parece casi vergonzosamente sencillo. Reunió datos de miles de fármacos que habían superado con éxito los ensayos clínicos y habían llegado a las farmacias. Después se preguntó: ¿qué tienen en común estas moléculas victoriosas?
La respuesta fueron cuatro propiedades, todas ellas agrupadas alrededor del número cinco —de ahí el nombre de Regla del Cinco—. Una molécula tiene más probabilidades de absorberse por vía oral si cumple estos criterios:
Peso molecular no superior a 500 daltons. Un dalton es la unidad con la que se mide la masa molecular. Las moléculas más pesadas de 500 daltons tienden a ser demasiado grandes para cruzar la pared intestinal con eficiencia. Piénsalo como un límite de tamaño para tu equipaje de mano: demasiado grande y no pasa por la puerta.
LogP no superior a 5. El LogP mide cuánto prefiere una molécula el aceite sobre el agua. (El «log» indica que está en escala logarítmica, de modo que pequeñas variaciones en el número representan cambios enormes en la propiedad.) Las moléculas necesitan cierta lipofilia —cierto carácter amigo del aceite— para cruzar las membranas grasas de tus células. Pero demasiada lipofilia y se quedan atrapadas en la membrana en vez de atravesarla. Un LogP de 5 o menos da en el punto dulce.
No más de 5 donadores de enlaces de hidrógeno. Los enlaces de hidrógeno son las interacciones pegajosas que las moléculas establecen con el agua. Los donadores son las partes de la molécula capaces de ofrecer un átomo de hidrógeno para formar ese enlace. Demasiados donadores vuelven la molécula demasiado «pegajosa» al agua, lo que le impide cruzar las membranas celulares aceitosas del intestino.
No más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno. Los aceptores son la otra cara de la moneda: las partes capaces de recibir un átomo de hidrógeno. Vale el mismo principio: demasiados aceptores, demasiada adhesión al agua, demasiado poca capacidad para cruzar membranas.
Eso es todo. Cuatro cifras. Peso molecular igual o inferior a 500. LogP igual o inferior a 5. Donadores de hidrógeno iguales o inferiores a 5. Aceptores de hidrógeno iguales o inferiores a 10. Una molécula que cumple los cuatro criterios posee lo que me gusta llamar un «pasaporte molecular»: un conjunto de credenciales que dice, en esencia, esta molécula tiene las propiedades físicas y químicas necesarias para cruzar membranas biológicas y ser absorbida desde el intestino humano.
Es elegante en su simplicidad. Y también —y aquí quiero ser muy claro— es una herramienta de cribado, no una garantía. Muchas moléculas que pasan la regla de Lipinski fracasan como fármacos por otros motivos. Y algunos fármacos exitosos rompen una o más reglas. El propio Lipinski siempre tuvo cuidado de presentarla como una guía, no como una ley. Pero como primer filtro —como forma de evaluar rápido si una molécula posee las propiedades básicas para la biodisponibilidad oral— sigue siendo una de las herramientas más útiles de la ciencia farmacéutica.
Pasando el control de pasaporte al café
Ahora llegamos a la pregunta que motivó este capítulo. Si la Regla del Cinco es el primer filtro que la industria farmacéutica aplica a sus candidatos, ¿qué pasa cuando se la aplicamos a los compuestos bioactivos del café?
Debo decir que, cuando hice por primera vez este análisis, no tenía claro qué esperar. Los compuestos del café no son fármacos. No fueron diseñados para ser absorbidos por el ser humano. No había ninguna razón particular para suponer que pasarían un filtro pensado para la optimización farmacéutica.
Y, sin embargo, los quince compuestos bioactivos clave del café superan la regla de Lipinski.
Todos y cada uno. Quince de quince. Limpio, sin rozaduras, en una planta que no consultó jamás a un químico medicinal. Yo me reí en voz alta: esa risa que se escapa cuando algo desafía tus expectativas de un modo tan rotundo que la sorpresa se adelanta a todo lo demás.
Recuerdo estar mirando la hoja de cálculo cuando llegaron los resultados, deslizando la columna de aprobados/suspensos a la espera del primer suspenso. Nunca llegó. Al otro lado de mi ventana alguien molía café en el bar de enfrente —oía las muelas girar a través del cristal abierto— y recuerdo pensar: no tienes ni idea de lo que eres. Déjame contarte algunos ejemplos para que entiendas por qué aquel resultado me dejó parado en seco.
La cafeína —el compuesto que todos conocen— tiene un peso molecular de apenas 194 daltons. Muy por debajo del techo de los 500, lo que la convierte en una molécula pequeña según los estándares farmacéuticos. También es moderadamente lipófila, es decir, tiene el equilibrio justo entre afinidad por el aceite y por el agua para cruzar membranas celulares con eficacia. Si la cafeína se presentara como candidata en el filtro de Lipinski, pasaría sin que nadie se girara a mirarla.
Cafestol y kahweol —los dos diterpenos que aparecen sobre todo en el café sin filtrar— son más grandes, con pesos moleculares de 316,4 y 314,4 daltons respectivamente. Siguen cómodamente dentro de la ventana de Lipinski, aunque ocupan la franja media más que el extremo bajo. Su carácter lipófilo, lógico si pensamos que viven en la fracción aceitosa del café, también cae dentro de los límites aceptables.
Los ácidos clorogénicos, la extensa familia de polifenoles que dan al café su mordiente astringente, también superan los criterios de peso molecular y enlaces de hidrógeno, aunque rozando algunas de las fronteras. Volveremos a ellos en el siguiente capítulo, porque su historia se complica al mirar la distribución: concretamente, si son capaces de llegar al cerebro.
Los demás compuestos —trigonelina, ácido ferúlico, ácido cafeico, ácido quínico y el resto de los quince— también caen dentro de los parámetros de Lipinski. Pleno absoluto.
El perfil ADMET de la cafeína — por qué funciona tan bien
Absorción: biodisponibilidad oral casi completa (~99 %): prácticamente todo lo que bebes llega al torrente sanguíneo.
Distribución: cruza la barrera hematoencefálica con facilidad (bajo peso molecular, lipofilia moderada).
Metabolismo: la procesa el CYP1A2 en el hígado; tu genética decide si eres metabolizador rápido o lento.
Excreción: vida media de 3 a 7 horas (varía según el genotipo de CYP1A2, el embarazo y si fumas).
Toxicidad: LD₅₀ estimada en ~150-200 mg/kg; harían falta unas 75 tazas seguidas. Tus tres de la mañana son seguras.
Por qué es sorprendente (y por qué no lo es)
Hay dos formas de reaccionar ante este resultado.
La primera, la que me tienta como científico al que el café le fascina sin remedio, es la de dejarse impresionar. Aquí tenemos quince compuestos, producidos por una planta por sus propias razones, y cada uno de ellos resulta tener las propiedades moleculares que los químicos farmacéuticos se pasan años intentando embutir en sus candidatos. No es poco.
La segunda reacción, la más mesurada —y la que me vino unas cuarenta y ocho horas después, cuando se me pasó el mareo inicial—, es señalar que este hallazgo es menos sorprendente de lo que parece a primera vista. Los compuestos del café son, en su mayoría, moléculas pequeñas. Son los productos de vías bioquímicas muy bien caracterizadas: la vía de los fenilpropanoides para los ácidos clorogénicos, la vía de las purinas para la cafeína, la vía de los terpenoides para el cafestol y el kahweol. Estas vías tienden a producir moléculas de unos pocos cientos de daltons, con lipofilia moderada y pocos enlaces de hidrógeno. Es decir, tienden a producir moléculas que caen de forma natural dentro de la ventana de Lipinski, no porque fueran seleccionadas para ser biodisponibles en humanos, sino porque la química subyacente de estas rutas genera moléculas de ese tamaño y carácter general.
También conviene señalar a qué no se aplica este resultado. El café contiene muchos compuestos más allá de los quince bioactivos de pequeño tamaño en los que nos hemos centrado. Sobre todo, contiene melanoidinas: esos polímeros grandes, marrones y complejos que se forman durante el tueste a través de la reacción de Maillard. Y las melanoidinas no se acercan ni remotamente a pasar la regla de Lipinski.
Figura 11.2a. Distribuciones de la vida media de la cafeína: variación poblacional en la vida media de eliminación según el genotipo de CYP1A2, desde 2-3 horas (rápido) hasta 6-9 horas (lento).
Figura 11.2b. Farmacocinética personalizada: curvas simuladas de cafeína en sangre para los genotipos AA, AC y CC a lo largo de 24 horas tras el café de la mañana.
Figura 11.2c. Riesgo cardiovascular: interacción entre el genotipo de CYP1A2 y la ingesta diaria de café sobre el riesgo cardiovascular, con curvas dosis-respuesta divergentes para metabolizadores rápidos y lentos.
Figura 11.2d. Frecuencia alélica global: distribución geográfica del alelo de metabolizador lento de CYP1A2 en las poblaciones del mundo.
Figura 11.2e. SNP clave: tabla resumen de variantes genéticas relevantes para la nutrigenómica personalizada del café, incluidos los polimorfismos de CYP1A2, ADORA2A y AHR.
Figura 11.2f. Protocolo personalizado: diagrama de decisión para optimizar la ingesta de café según genotipo, sensibilidad al sueño y factores de riesgo cardiovascular.
Figura 11.3a. Edad biológica frente a cronológica: diagrama de dispersión que muestra cómo distintos patrones dietéticos desplazan la relación entre la edad epigenética medida y la edad del calendario.
Figura 11.3b. Intervenciones dietéticas: tamaños de efecto ordenados de los principales patrones alimentarios sobre la desaceleración de la edad biológica, del patrón mediterráneo al occidental.
Figura 11.3c. Cambios en la metilación de CpG: loci genómicos específicos con metilación alterada tras 12 meses de adherencia a la dieta mediterránea, con énfasis en genes de inflamación y defensa antioxidante.
Figura 11.3d. Longitud telomérica: longitud relativa del telómero leucocitario por quintiles de patrón dietético, con telómeros más largos en poblaciones con mayor ingesta de polifenoles y antioxidantes.
Figura 11.3e. Trayectorias de envejecimiento: curvas proyectadas de envejecimiento biológico a lo largo de cuatro décadas para distintos patrones dietéticos, ilustrando la divergencia acumulativa entre envejecimiento acelerado y desacelerado.
Las melanoidinas son los compuestos más abundantes por peso en el café infusionado. Son las responsables de buena parte de su color pardo, de su cuerpo y de su capacidad para actuar como fibra dietética en el intestino. Desde la perspectiva del ADMET, además, son prácticamente invisibles.
La razón es sencilla: las melanoidinas son enormes. Sus pesos moleculares van desde unos 3.000 daltons para los fragmentos más pequeños hasta bastante más de 100.000 daltons para los polímeros más grandes. El corte de Lipinski está en 500 daltons. Las melanoidinas lo rebasan en un orden de magnitud como mínimo y en varios órdenes de magnitud como máximo.
Eso significa que las melanoidinas no se absorben intactas a través de la pared intestinal. No entran en el torrente sanguíneo como moléculas enteras. No se distribuyen a los órganos. En términos farmacéuticos, no son biodisponibles por vía oral, al menos no en su forma polimérica íntegra.
Lo cual no quiere decir que las melanoidinas sean biológicamente inertes. Interactúan intensamente con la microbiota intestinal, pueden fragmentarse parcialmente en trozos más pequeños y absorbibles, y tienen efectos bien documentados sobre la salud digestiva. Pero esos efectos ocurren en el intestino, no en la sangre ni en el cerebro. Cuando hablamos de cribado ADMET y de los compuestos bioactivos del café, hablamos exclusivamente de la fracción de moléculas pequeñas: la cafeína, los ácidos clorogénicos, los diterpenos, los ácidos fenólicos. Las melanoidinas juegan otro partido por completo.
Lo menciono porque es importante ser preciso sobre lo que el cribado ADMET puede y no puede decirnos. Es un marco para evaluar moléculas pequeñas pensadas para ser absorbidas y distribuidas por el cuerpo. Aplicárselo a las melanoidinas sería un sinsentido, como intentar embarcar en un avión con un contenedor marítimo.
La lente farmacéutica
Déjame explicar con claridad lo que estamos haciendo en este capítulo, porque el encuadre importa.
Estamos cogiendo una herramienta desarrollada por y para la industria farmacéutica —el cribado ADMET, empezando por la Regla del Cinco— y aplicándosela a los compuestos del café. Estamos preguntando: si estos quince bioactivos fueran candidatos a fármaco, ¿pasarían la primera ronda del cribado?
La respuesta es sí. Los quince tienen propiedades moleculares —tamaño, lipofilia, capacidad de formar enlaces de hidrógeno— compatibles con la biodisponibilidad oral. En términos farmacéuticos, se parecen a candidatos plausibles. Llevan pasaportes moleculares en regla.
Es un hallazgo con peso. Nos dice que las propiedades físicas y químicas de estas moléculas son compatibles con la absorción intestinal. Nos dice que no hay una barrera estructural evidente —ni un tamaño excesivo, ni una solubilidad extrema en agua, ni una distribución de carga imposible— que les impida entrar en el torrente sanguíneo.
Pero quiero ser igualmente explícito sobre lo que este hallazgo no nos dice.
Lo que el cribado ADMET no nos dice
Pasar la regla de Lipinski es necesario, pero no suficiente, para que un compuesto tenga efectos biológicos. Es el primer filtro, no el último. Y la distancia que separa «pasa el primer filtro» de «tiene efectos clínicos demostrados en humanos» es inmensa. Déjame enumerar lo que nuestro análisis no ha establecido.
No nos dice cuánto se absorbe. La regla de Lipinski predice que la absorción es posible, no que sea completa. La fracción real del compuesto que cruza la pared intestinal depende de muchos factores más allá de las propiedades moleculares: la formulación, la matriz alimentaria, la salud intestinal del individuo, la presencia de transportadores de eflujo que expulsan activamente las moléculas, y muchos otros. Una molécula puede superar la regla de Lipinski y, aun así, tener una absorción real muy baja.
No nos dice nada sobre concentraciones. Incluso si un compuesto del café se absorbe, la cantidad que llega a un órgano concreto depende de la dosis (cuánto había en la taza), de la eficiencia de absorción, de la velocidad del metabolismo y de la velocidad de excreción. Son preguntas farmacocinéticas que el análisis de propiedades moleculares, por sí solo, no puede responder. Requieren medidas reales en humanos reales: los estudios clínicos de farmacocinética que se han hecho a conciencia para la cafeína y mucho menos a conciencia para la mayoría del resto de compuestos del café.
No nos dice nada sobre actividad biológica. Una molécula que llega a su diana no es necesariamente una molécula que haga algo en esa diana. La actividad biológica exige que la molécula interactúe con proteínas, receptores, enzimas u otras estructuras biológicas específicas de un modo que modifique su función. El cribado ADMET no dice nada sobre si tales interacciones ocurren.
¿Sigues conmigo? Queda una brecha más, y es la mayor de todas.
No nos dice nada sobre la dosis-respuesta. Aunque un compuesto se absorba, llegue a su diana y tenga actividad biológica, queda la pregunta: ¿a qué concentración? Las concentraciones alcanzadas al beber una taza de café pueden estar muy por debajo del umbral necesario para producir efectos biológicos relevantes. O pueden caer justo en el punto dulce. Sin datos de dosis-respuesta procedentes de estudios humanos, sencillamente no lo sabemos para la mayoría de compuestos.
Quiero ser muy claro con esto, porque afecta a todo lo que viene en el libro: demostrar que los compuestos del café tienen propiedades moleculares de apariencia farmacéutica no es lo mismo que demostrar que actúan como fármacos. La regla de Lipinski nos dice que la puerta está abierta. No nos dice qué hay al otro lado.
He leído demasiados artículos de divulgación que saltan de «este compuesto tiene propiedades de fármaco» a «este compuesto curará tu enfermedad». Ese salto se salta unos quince años de desarrollo clínico, miles de millones de dólares en investigación y una tasa de fracaso que haría llorar a cualquier jugador. Yo no voy a dar ese salto. Lo que voy a hacer es seguir la evidencia a través de cada etapa de la carrera de obstáculos, contando lo que sabemos, lo que sospechamos y lo que todavía no entendemos.
Un marco, no un veredicto
Quizá lo más importante que te puedes llevar de este capítulo sea el marco en sí. Pensar en clave ADMET —el hábito de preguntarse, ante cada compuesto, ¿puede absorberse? ¿Puede llegar a su diana? ¿Cómo se metaboliza? ¿Cómo se excreta? ¿Es seguro?— es una disciplina. Te obliga a pensar sistemáticamente en lo que ocurre entre el momento en que la molécula entra en tu boca y el momento en que (quizá) produce un efecto.
La mayoría de la divulgación sobre café se salta todo esto. Lees que «el café contiene antioxidantes» como si la mera presencia de antioxidantes en la taza garantizara efectos antioxidantes en tu cuerpo. Pero la presencia en la taza y la actividad en el cuerpo están separadas por toda la carrera de obstáculos. Ese antioxidante tiene que sobrevivir a un baño de ácido clorhídrico (tu estómago, con un pH de 1,5 a 3,5). Tiene que colarse por la membrana grasa de tu pared intestinal. Tiene que pasar el pasillo de las enzimas demoledoras de tu hígado antes de que lo trocen en metabolitos. Tiene que llegar al tejido concreto donde se está produciendo el daño oxidativo: tus neuronas, tus hepatocitos, tus células beta pancreáticas. Y tiene que llegar en concentración suficiente para importar. Cada uno de estos pasos es un punto potencial de fracaso, y la mayoría de los artículos de salud fingen que ninguno existe.
El cribado ADMET no responde a todas estas preguntas. Pero responde a la primera —¿las propiedades moleculares son compatibles con la absorción?— y nos ofrece un marco para pensar sobre las demás.
Para los quince bioactivos clave del café, la respuesta a esa primera pregunta es alentadora. Todos tienen pasaporte molecular. Todos pasan el cribado inicial. Eso los coloca en una categoría fundamentalmente distinta de, pongamos, los grandes taninos del vino tinto, los polisacáridos complejos de las setas o los enormes pigmentos poliméricos de muchas frutas y verduras. Muchos compuestos vegetales caen en el primerísimo control. Los bioactivos pequeños del café, no. Si Laura me preguntase hoy qué he descubierto, le diría: la carrera de obstáculos existe. Y tu café supera el primer muro.
Así que aquí estamos.
Los quince compuestos bioactivos clave de tu café —cafeína, ácidos clorogénicos, los diterpenos cafestol y kahweol, trigonelina y la constelación de ácidos fenólicos— tienen propiedades moleculares que, en términos farmacéuticos, los convierten en bioactivos orales plausibles. Son lo bastante pequeños, lo bastante lipófilos y tienen las características de enlaces de hidrógeno adecuadas para cruzar membranas biológicas. Superan el primer filtro.
Este es el cimiento necesario para todo lo que discutiremos en los capítulos restantes de esta parte. Si estos compuestos no superaran la regla de Lipinski —si fueran demasiado grandes, demasiado polares, demasiado pegajosos con el agua—, tendría poco sentido preguntarse si llegan al hígado, al cerebro o al corazón. Serían compuestos biológicamente interesantes atrapados en el intestino, interactuando con tu microbiota (como hacen las melanoidinas) pero sin entrar en tu circulación sistémica.
Pero la superan. La puerta está abierta. Y ese único hecho —que cada bioactivo principal de tu taza matutina tenga las credenciales moleculares para entrar en tu torrente sanguíneo— es lo que separa al café del desfile de «superalimentos» que ocupan titulares y luego desaparecen en silencio. ¿La curcumina de la cúrcuma? Brillante en el tubo de ensayo, casi inabsorbible en tu intestino. ¿El resveratrol del vino tinto? Metabolizado a escombros antes de llegar a la sangre. Muchos compuestos vegetales son farmacológicamente fascinantes y biológicamente irrelevantes. Los compuestos del café no. Pasan.
Las preguntas difíciles vienen a continuación. De estos quince compuestos, ¿cuáles pueden alcanzar el cerebro? La respuesta depende de una segunda barrera —la barrera hematoencefálica— mucho más selectiva que la pared intestinal. Algunos compuestos del café se predice que la cruzan. Otros, a pesar de superar todos los demás controles, se detienen en seco.
Esa segunda barrera, y la propiedad molecular que decide quién pasa y quién no, es el tema del próximo capítulo.
A continuación: Capítulo 12 — «La barrera hematoencefálica: el último control del café»
Si añadir grasa al café cambia cómo absorbes sus compuestos.
Necesitarás
- Café negro recién hecho
- Aceite de coco o mantequilla (una cucharadita)
- Dos mañanas
- Cuaderno
Haz esto
- Día 1: bebe café negro en ayunas. Anota cuándo empieza el efecto, cuándo alcanza su pico y cuánto dura.
- Día 2: añade una cucharadita de aceite de coco o mantequilla al mismo café, bátelo o remuévelo con fuerza y tómalo también en ayunas. Anota la misma cronología.
- Compara tus dos curvas: fíjate en las diferencias de inicio y de duración.
- Anota cualquier diferencia en cuánto tiempo notas los efectos.
Lo que está pasando
Los compuestos liposolubles del café (incluidos algunos diterpenos y ciertos metabolitos de polifenoles) se absorben mejor cuando se ingieren junto con lípidos. La grasa ralentiza el vaciado gástrico, lo que puede retrasar el inicio del efecto de la cafeína pero ampliar su ventana de absorción. Este es el principio farmacocinético tras el llamado «café a prueba de balas», aunque el efecto varía mucho de una persona a otra.
«La barrera hematoencefálica es la frontera final. Lo que la atraviesa cambia cómo piensas, cómo sientes y cómo recuerdas.»